卵巢癌是一种预后不佳的妇科恶性肿瘤，其5年生存率不足50%。虽然免疫治疗在多种癌症中取得了显著成效，但在卵巢癌的应用效果却相对有限。以往的研究表明，卵巢癌组织中的CD3+和CD8+ T细胞浸润与患者预后密切相关，但具体的抗原仍不明确。新近研究发现，HLA I类分子能够呈递由非编码区域生成的隐秘肽，这些肽段可能是潜在的肿瘤特异性抗原。本研究旨在深入探讨这些隐秘肽段的免疫原性及其在卵巢癌中的作用。

研究成果表明，自2025年3月13日以来，梅奥诊所等团队在《Science Advances》期刊上发表了相关研究。题为《Immunogenic cryptic peptides dominate the antigenic landscape of ovarian cancer》的文章中，科研团队通过免疫肽组学和RNA测序，识别了来自5例卵巢癌患者的311个隐秘肽段，其中70%能够激活自体CD8+ T细胞，展现出明显的免疫原性。这些肽段在不同癌症类型中也表现出一定的共享性，暗示它们可能成为丰富的免疫治疗靶点。此发现为卵巢癌个性化免疫疗法的开发提供了新的方向。

实验设计

研究者从5例晚期卵巢癌患者获取肿瘤组织、相邻正常组织和腹水样本，进行RNA测序和免疫肽组分析。通过免疫肽组学技术，富集并鉴定HLA I类分子所呈递的肽段，并结合RNA测序构建个性化蛋白数据库，从中筛选出由非编码区域生成的隐秘肽段。之后，研究者通过体外T细胞刺激实验评估这些隐秘肽段的免疫原性，检测它们激活自体CD8+ T细胞的能力。此外，研究还借助公共数据库分析隐秘肽段在其他肿瘤中的表达情况，以评估其作为免疫治疗靶点的潜力。

研究结果

HLA I免疫肽组学检测

通过免疫肽组学分析，研究者从卵巢癌患者的肿瘤样本中鉴定出HLA I类分子所呈递的肽段，这些肽段的长度分布符合预期，并与患者的HLA类型相匹配。实验结果表明免疫肽组学分析能够准确鉴定与HLA I类分子结合的肽段，为后续研究奠定了基础。

隐秘肽的鉴定

借助RNA测序和质谱分析，研究者从患者肿瘤样本中识别出311个隐秘肽段，平均每位患者约60个。值得指出的是，这些隐秘肽段主要源于非编码区域，包括假基因、长非编码RNA及反义RNA。尽管在总免疫肽组中其占比不足1%，但它们却是主要的抗原来源。

非编码的隐秘肽作为卵巢癌呈递的抗原类别

研究发现，隐秘肽段在卵巢癌中的抗原性显著高于其他已知的肿瘤特异性和肿瘤相关抗原。这些隐秘肽段在不同患者之间存在一定的共享性，并在其他癌症类型中也有相似发现，提示隐秘肽段可能是丰富的免疫治疗靶点来源。

候选隐秘肽抗原的筛选

研究者筛选出了高结合亲和力并具有肿瘤特异性的隐秘肽段。这些肽段在肿瘤组织中的表达水平明显高于正常组织，并且在正常组织中表现出较低或不表达的特征。通过这些筛选，研究者成功识别出9到10个具有免疫原性的隐秘肽段，为后续功能验证提供了候选靶点。

免疫原性的验证

研究者通过体外T细胞刺激实验发现，约70%的隐秘肽段能够激活自体CD8+ T细胞，且表现出4-1BB和IFN-γ的表达增加。此外，通过肽-MHC四聚体检测，发现针对这些隐秘肽段的特异性CD8+ T细胞克隆。这些结果证实了隐秘肽段的显著免疫原性，能够有效激发T细胞反应。

研究小结

本研究通过利用免疫肽组学和RNA测序，从卵巢癌患者的肿瘤样本中鉴定出311个隐秘肽段，其中约70%能够有效激活自体CD8+ T细胞，表现出显著的免疫原性。这些发现为开发针对卵巢癌的个性化免疫疗法提供了新的方向，尤其在传统免疫治疗效果不佳的患者中。未来的研究需进一步探讨隐秘肽段在其他癌症类型中的作用，并评估其作为免疫治疗靶点的潜力。

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